Avances científicos contra el cáncer de colon

Un equipo de investigadores, encabezado por Luis Ignacio Terrazas Valdés, coordinador de la Unidad de Investigación en Biomedicina de la Facultad de Estudios Superiores (FES) Iztacala, encontró que la inflamación crónica desempeña un papel fundamental en el desarrollo del cáncer de colon.

De acuerdo con datos de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. En 2012 hubo cerca de 14 millones de nuevos casos y en 2015 hubo 8.8 millones de muertes por esta enfermedad, lo que significa que casi una de cada seis se debió a ella. En cuanto al de colon, ese año les quitó la vida a 774 mil personas.

En 2013, al revisar cuántos estudios sobre cáncer de colon se habían hecho en México en los últimos 40 años (es decir, entre 1972 y 2012), Terrazas Valdés y sus colaboradores encontraron muy pocos, y de ellos sólo nueve eran originales; de éstos, unos eran in vitro en líneas de células cancerosas de colon y sólo dos in vivo; los demás se referían a la incidencia de este tipo de cáncer en hospitales de determinadas regiones del país, por ejemplo, Ciudad de México, Guadalajara y Monterrey.

“Eran trabajos muy destacados, pero no iban más allá de establecer el núme ro de casos que se habían visto en equis años; no enfatizaban en la incidencia. Ahora sabemos que, en México, en hombres el más frecuente es el de próstata, seguido por el de pulmón y después el de colon; en mujeres, es el de mama, seguido por el cervicouterino y el de colon. Hasta ahora, no se han hallado diferencias significativas en la incidencia de este último en hombres y mujeres.”

Bacterias

Frente a la falta de investigación básica del cáncer de colon en México, Terrazas Valdés y sus colaboradores buscaron entender la interacción entre su desarrollo y la respuesta inmunológica, y los procesos inflamatorios asociados a esta respuesta.

Análisis anteriores señalaron que la respuesta inflamatoria en los pacientes era muy importante en la aparición de diferentes tipos de cáncer. “Pero en el caso específico del de colon, encontramos que, mientras la inflamación aguda podría tener un efecto benéfico, la crónica contribuye a que la enfermedad se desarrolle más rápido. Está totalmente comprobado que, si se controla el proceso inflamatorio, es posible retardar la aparición de ese mal. Hasta ahora, aquél proceso no se ha podido eliminar, pero la sobrevida de los pacientes puede alargarse con un tratamiento”, explicó Luis Terrazas.

En el intestino hay un número muy grande de bacterias que están en constante interacción con las células epiteliales del colon. Normalmente no debería haber una inflamación en la última porción del sistema digestivo, porque la mucosa intestinal producida por las células caliciformes evita que dichas bacterias entren en contacto con el epitelio.

Sin embargo, cuando ocurre un cambio en las poblaciones de la microbiota, algunas bacterias que se vuelven dominantes pueden atravesar la mucosa intestinal, entrar en contacto con el epitelio y dar inicio a un proceso inflamatorio.

Asimismo, por alguna razón que aún se desconoce, puede ocurrir que disminuya la producción de moco intestinal; en ese caso, las bacterias en general tienen más posibilidades de entrar en contacto con el epitelio a través de unos receptores específicos, los tipo toll (toll-like receptors), que de inmediato mandan una señal para que se desate un proceso inflamatorio crónico.

“Como miles de bacterias aprietan al mismo tiempo el botón de inflamación, por un lado se inicia un proceso inflamatorio crónico que, mediante la liberación de especies reactivas de oxígeno, muy dañinas para el ADN de las células epiteliales del colon, puede originar mutaciones en algunos genes; y, por el otro, se apagan otros genes que ayudan a evitar la proliferación celular. También es posible que se activen otros genes protumorales que desencadenan una reproducción incontrolada de células epiteliales del colon, de tal manera que empiezan a crecer pequeños tumores que se van haciendo más grandes conforme pasa el tiempo”, indicó.

Molécula AS1517499

Una vez que el cáncer atraviesa la pared intestinal, se disemina por todo el organismo en lo que se conoce como metástasis (propagación de las células cancerosas desde el lugar en que se formó el tumor original hasta otro tejido u órgano del cuerpo).

“En estos casos, el problema es más grave. A partir de esta certeza, comenzamos a buscar señales de la respuesta inmune que estuvieran involucradas en la estimulación del proceso inflamatorio y en el crecimiento del cáncer.”

Así, Terrazas Valdés y sus colaboradores utilizaron ratones genéticamente deficientes en STAT6 (siglas de Signal Transducer and Activator of Transcription 6), una proteína que participa en la respuesta inmune, transmitiendo la señal de la interleucina 13 y la interleucina 4, moléculas que hacen que las células se multipliquen o, si no reciben la señal, dejen de hacerlo (es decir, promueven su proliferación o la inhiben).

“Se sabía que, en el sistema inmune, el STAT6 promovía la multiplicación de los linfocitos B y los linfocitos T CD4, sobre todo los que se subdividen en TH2; pero a nivel epitelial, su efecto ha sido poco estudiado”, apuntó el universitario.

Los investigadores encontraron que, al usar ratones genéticamente deficientes en STAT6, el cáncer de colon se detenía. En casi 70 por ciento de los animales no se encontró un solo tumor y en el restante 30 por ciento se observaron algunos pequeños, comparados con los de los ratones control, que tenían el gen STAT6 intacto. Por lo que se refiere al número de tumores, se redujo más de 60 por ciento.

“El siguiente paso fue utilizar la molécula AS1517499, que inhibe la activación de la molécula STAT6. Ya se había reportado su uso in vitro, pero nosotros la usamos in vivo de forma constante.”

Terrazas Valdés y su equipo les indujeron cáncer de colon a ratones con el gen STAT6 funcional y, desde las etapas tempranas de este padecimiento, y durante las seis semanas más que duró el experimento, les inocularon, dos veces por semana, la molécula AS1517499.

“La cantidad de tumores en estos ratones fue muy similar a la que presentaron los ratones genéticamente deficientes en STAT6, lo cual fortalece la idea de que esta proteína favorece la formación de aquéllos”, comentó.

Los especialistas observaron que los ratones que recibían la molécula AS1517499 desarrollaban alrededor de 50 por ciento menos tumores, y que el resto de los animales no tenían ninguno.

“Nadie había hecho este tipo de trabajo. De ahí su importancia. Es nuestra mayor aportación a la investigación básica sobre el cáncer de colon.”

Ahora prueban la molécula AS1517499 en etapas más avanzadas de ese cáncer para saber hasta cuándo pueden utilizarla con buenos resultados y establecer en qué punto de la evolución de la colitis asociada a este tipo de afección la inhibición del STAT6 seguiría siendo funcional. Esto aún está en proceso.

Cabe añadir que, en su edición de mayo de 2017, Cancer Immunology Research, una de las publicaciones más sobresalientes sobre cáncer e inmunología, publicó el artículo “Lack of STAT6 Attenuates Inflammation and Drives Protection against Early Steps of Colitis-Associated Colon Cancer”, de Terrazas Valdés y sus colaboradores, y por su trascendencia le dio la portada.