Elucidan la obstinada repetición del cromosoma Y humano

Hace 20 años, un artículo publicado en la revista Nature por Mark A. Jobling y Chris Tyler Smith describía al cromosoma Y humano de la siguiente forma:

“Las propiedades del cromosoma Y se leen como una lista de infracciones al libro de reglas de la genética humana: no es esencial para la vida del individuo –los hombres lo tienen, pero a las mujeres les va bien sin él–, la mitad del cromosoma consiste en repeticiones consecutivas de ADN satélite, el resto contiene muy pocos genes y la mayoría del cromosoma no recombina. Sin embargo, es por su capacidad de desobedecer las reglas que el cromosoma Y es una herramienta maravillosa para investigar sobre la evolución reciente del humano, desde una perspectiva masculina, y tiene roles especializados, pero importantes, en la genética y la medicina forenses.”

En ese momento se pensaba que la secuenciación completa de este cromosoma estaba próxima. Incluso el año pasado se dio la noticia de que ya habíamos completado toda la secuencia, de cabo a rabo, del genoma humano; “pero siempre falta el cromosoma Y”, explica el doctor Diego Cortez, investigador del Centro de Ciencias Genómicas de la UNAM:

“Cada que sale una nueva versión del genoma humano, el Y es el último cromosoma en terminarse”. A pesar de ser el cromosoma humano más pequeño –el 1, el más grande, supera al Y en tamaño en más de cuatro veces–, está repleto de secuencias repetidas que además están en distinto orden, lo cual complica mucho conocer su secuencia.

Latinizando una explicación dada por el diario El País, es como si la secuencia del cromosoma Y fuera la letra de una canción, pero una que se repite mucho, además con algunas palabras medio raras que no estamos acostumbrados a escuchar comúnmente, como pasa en la canción Bidi bidi bom bom, de Selena. Leyendo la canción en frases cortas –como normalmente se secuencia un cromosoma– es muy complicado saber cuántos Bidi bidi bom bom hay, y lo es más saber que, en algunos versos, se cambia la estructura a Bidi bidi bidi bidi bidi bom bom. Además, para el caso del cromosoma Y algunas de estas palabras son palindrómicas, es decir, se leen de la misma manera en ambas cadenas de la doble hélice, dificultando aún más todo el proceso. “Es un rompecabezas en el que el 90 % de las piezas está repetido, sobre todo en los telómeros –las puntas del cromosoma– y el centrómero –el punto medio de anclaje–”, comenta Diego Cortez.

Un artículo publicado el pasado 23 de agosto en la revista Nature, escrito por un equipo internacional de científicos, reporta, ahora sí, la secuencia completa del cromosoma Y humano. Los ensambles genómicos normalmente se realizan con lecturas pequeñas, de entre 100 y 200 pares de bases –las letras que conforman al ADN–, “para poder ensamblar correctamente los elementos repetidos se utilizó una técnica de secuenciación desarrollada por la empresa PacBio, que permite realizar lecturas de hasta 50,000 pares de bases”, añade el científico. Estas lecturas largas son las que hicieron posible ensamblar un cromosoma así de complejo, pero, ¿cómo terminó el cromosoma Y con todas estas secuencias?

Diego Cortez explica que “es un cromosoma aislado”, es decir, “no hay manera de repararlo, no hay un molde”.

Casi todos nuestros cromosomas tienen un homólogo, una copia. Contamos con dos pares del cromosoma 1, una de las copias viene de nuestra madre y la otra de nuestro padre, y así con cada uno de los 22 cromosomas autosomales.

Pero los cromosomas sexuales son distintos. Las mujeres tienen dos pares de cromosomas X, y en caso de alguna pérdida o repetición de alguna secuencia no deseada, pueden utilizar la otra copia como molde para corregir la secuencia. Pero el Y vive aislado, los hombres tenemos una copia de éste y otra del X, así que no puede haber reparación.

Historia evolutiva y misterios bacterianos

Pero el cromosoma Y no es exclusivo de los humanos. El que tenemos “surgió hace 180 millones de años en los mamíferos”, detalla Cortez, “y en todo este tiempo ha ido perdiendo muchas secuencias y acumulando repetidas que no puede purgar”. Este es el camino evolutivo que ha generado un cromosoma Y tan complejo.

Dentro de los pocos genes que habitan al cromosoma Y está uno llamado SRY, que ha sido ampliamente estudiado y genera gran interés porque, como Cortez nos explica. “Es el gen que es el determinante sexual. Durante el desarrollo todos los mamíferos empiezan a formarse como hembras, y este plan se mantiene a menos que el gen SRY se active y se genere una señal para empezar a desarrollar testículos; cambia de hembra a macho”.

La secuencia del cromosoma Y también posee otros intereses evolutivos dentro de la comunidad académica. “Con la secuencia completa podemos hacer análisis más finos de genética de poblaciones. El cromosoma Y tiene una historia distinta a la de otras partes del genoma como la mitocondria –que se hereda por línea materna–, el Y nos puede contar sobre la historia de la línea paterna y darnos más información acerca de migraciones pasadas”, narra Diego Cortez.

Aunque se acaba de publicar, esta secuencia del cromosoma Y ya está cambiando y corrigiendo algunos estudios previos. Uno publicado el año pasado en la revista Scientific Reports, a cargo de Brianna Chrisman y Dennis P. Wall, reportaba que distintas especies bacterianas estaban correlacionadas entre padres e hijos, algo que no se había observado hasta el momento. Sin embargo el mismo artículo dejaba espacio para la especulación.

“Nuestra hipótesis es que estas especies bacterianas con alta correlación entre padres e hijos se deben a que las regiones repetidas del cromosoma Y están mal clasificadas como secuencias de origen bacteriano.”

Las y los autores de este último artículo del cromosoma Y humano estaban al tanto de esta propuesta y análisis, así que decidieron revisar sus secuencias contra lo que Chrisman y Wall habían encontrado. De acuerdo con el propio artículo de Nature, compararon las secuencias reportadas por Chrisman y colaboradores contra la completa del cromosoma Y, y encontraron que cerca del 95 % de aquellas que generaban las correlaciones bacterianas entre padre e hijo eran, como habían especulado, realmente secuencias repetidas del cromosoma Y. El misterio estaba resuelto.

Su estudio en lagartijas

Pero el cromosoma Y continúa siendo enigmático. Y el doctor Diego Cortez lo estudia desde otro tipo de organismos. “Algunas lagartijas, como las iguanas, también cuentan con un sistema de determinación del sexo con cromosomas X y Y”, explica.

“En mi grupo de trabajo estudiamos a dos lagartijas Anolis carolinensis –también conocida como anolis verde o abaniquillo verde del noreste, que habita el sur de Estados Unidos y el norte de México– y Urosaurus nigricaudus –o lagartija de Baja California, nombrada así ya que es endémica de esa península–, y queremos comparar la historia evolutiva de este cromosoma con el de los mamíferos, saber si sucedió lo mismo, si son procesos globales o independientes.”

Cortez y su grupo de trabajo se enfrentaron también con varios problemas al secuenciar este cromosoma de lagartija. “En nuestros primeros intentos por secuenciarlo, partíamos de muestras que contenían todo el genoma de las lagartijas, pero no encontrábamos al cromosoma Y por ningún lado, así que tuvimos que utilizar una herramienta parecida a lo que hicieron con el cromosoma Y humano: hacer un filtrado del ADN e intentar enriquecer nuestra muestra para poder trabajar con este cromosoma pequeño”.

El equipo científico de Cortez se encuentra cada vez más cerca de obtener la secuencia completa de un cromosoma Y que no sea de mamífero, lo cual les permitirá añadir una nueva perspectiva evolutiva a los datos que ya conocemos. “Nuestra hipótesis es que este cromosoma Y tendrá pocos genes, altamente repetidos y, al igual que el de mamíferos, contará con inversiones y secuencias palindrómicas”, finalizó.