Promete oncoinmunoterapia ser gran opción contra el cáncer

Con la oncoinmunoterapia, nueva promesa en la cura del cáncer, se pretende restablecer la función del sistema inmune contra las células tumorales, a fin de inhibir el desarrollo de tumores y de evitar tratamientos tan agresivos como la quimioterapia.

Tanta es la expectativa que en 2018 se otorgó el Premio Nobel de medicina a James P. Allison y Tasuko Honjo por sus descubrimientos de la terapia contra cáncer mediante la regulación del sistema inmunitario.

Descubrieron que la molécula CTLA4 es supresora del sistema inmune y desarrollaron anticuerpos para bloquearla. Índices clínicos en pacientes con melanoma, indican que tienen efectos terapéuticos prometedores.

Recientemente, científicos españoles —reportó El País el 20 de octubre de 2020– descubrieron que células cancerígenas del melanoma engañan a los mecanismos de defensa del cuerpo a través de la proteína midkina para que generen resistencia a la inmunoterapia.

Precisamente, el doctor Alexander Pedroza y un grupo de científicos de la FES Iztacala trabajan en varias vertientes de la inmunología del cáncer para determinar qué agentes moleculares promueven el crecimiento de las células tumorales y cómo podrían bloquear su mecanismo de acción.

En ruta contra el cáncer

Con más de 10 años en esa línea de investigación, pionero con otros en determinar por qué la respuesta inmune no detecta el tumor y si lo detecta por qué no lo ataca, Pedroza ha participado en aportaciones que han llamado la atención de farmacéuticas.

En una estancia en EU, con un grupo de científicos dirigidos por el doctor Jaques Banchhereau en Baylor Institute for Immunology Research (BIIR), “encontramos que linfocitos TH2 no solo estaban presentes en cáncer de mama sino que aceleraban el crecimiento tumoral”.

Pacientes con una carga alta de linfocitos TH2 (que normalmente participan en la respuesta contra helmintos) desarrollan más temprano el tumor y con características más agresivas, que pacientes que no tienen esa respuesta.

Fue un hallazgo tan relevante que el Journal of Experimental Medicine “nos dio la portada” (J Exp Med (2011) 208 (3): 479–490.). Luego tratamos de demostrar cómo se podría contrarrestar esa respuesta.

En otra estancia en Holanda, en Erasmus Medical Center de Rotterdam, Pedroza participó en otro significativo descubrimiento: pacientes con cáncer hepático mostraron alta presencia de linfocitos T reguladores, células que suprimen en general la respuesta inmune.

Los linfocitos T reguladores evitan respuestas exageradas en alergias, por ejemplo; pero en cáncer, las células tumorales los exacerban tanto que suprimen el sistema inmune en el sitio de lesión favoreciendo con ello el desarrollo tumoral.

Con el grupo holandés, Pedroza también identificó la expresión de dos moléculas en los linfocitos T reguladores presentes en el tejido tumoral, CTLA-4 y GITR —claves en la función de estas células— que se pueden usar como blancos terapéuticos para bloquear su mecanismo supresor del sistema inmune por medio de anticuerpos neutralizantes.

En 2015 una compañía se interesó por evaluar un anticuerpo agonista contra GITR utilizando los ensayos ex vivo desarrollados por Pedroza y colaboradores. Aún en fase de investigación en una filial de Pfizer (“estudios preclínicos en diferentes tumores”), Pedroza espera que pronto esté a disposición de uso clínico para cáncer hepático, aunque podría aplicarse también en cáncer de ovario y de mama, donde están presentes los linfocitos T reguladores como mecanismo supresor.

Aumenta IgE en cáncer

En la FES Iztacala, Pedroza participa en una gama de proyectos sobre cáncer e inmunología. A grosso modo tratan de conocer cómo funciona nuestra respuesta inmune en el desarrollo de los tumores.

Así como el sistema inmune detecta una partícula extraña, principalmente microorganismos, también es capaz de detectar y eliminar una célula alterada e impedir la formación de un tumor, asegura el inmunólogo universitario.

Todos los días, por estar expuestos a inductores de cáncer (asoleo, contaminación, estrés, obesidad, uso de celulares), “probablamente desarrollemos una o dos células tumorales. Pero nuestro sistema es muy eficiente en detectarlas y en eliminarlas”.

Sin embargo, ¿qué falla en el sistema inmune de los pacientes que sí desarrollan cáncer? Saber qué mecanismos participan, a eso le tiran en diferentes vertientes de estudio los científicos de la FES Iztacala.

En un análisis en proceso, por ejemplo, Pedroza ha detectado la presencia de inmunoglobulina E (IgE) en cáncer de seno.

El aumento de IgE, uno de los cinco anticuerpos básicos del cuerpo, está asociado a enfermedades parasitarías, alergias, asma y otras hipersensibilidades. Pero en cáncer no ha sido descrito.

Pedroza ya corroboró la presencia IgE en cáncer de seno y postula que podría tener un papel promotor de tumores, aunque podría ser al revés: ser un mecanismo de defensa del organismo. Si fuera el caso, “se podría manipular para impedir el crecimiento de tumores o favorecer el rechazo de tumores”

En cáncer de mama, la presencia de linfocitos TH2 es de mal pronóstico, porque favorecen el crecimiento tumoral. A esta respuesta generalmente se asocia la producción de inmunoglobulina E. Sin embargo, no se sabe qué participación tiene en el tejido tumoral.

Así que el objetivo es saber si la IgE está asociada a algún grado de desarrollo del tumor. Los primeros resultados indican su presencia en el microambiente tumoral.

Ahora trabajamos, con limitaciones por la pandemia del Covid-19, en determinar si tiene un efecto protector contra o promotor del tumor.

En otros proyectos, además de analizar la respuesta inmune, estudia células normales, llamadas células mesenquimales estromales, que van a formar parte del tejido tumoral, y que aparentemente son capaces de promover el crecimiento tumoral.

Las caracterizan Pedroza y colaboradores para determinar y describir el mecanismo mediante el cual promueven el crecimiento del tumor y eventualmente generar una molécula que pueda bloquearlas.

Monitoreo en sangre

Otro proyecto de ciencia básica vinculado con la clínica, es desarrollar un método de seguimiento del desarrollo del cáncer, porque en la actualidad las estrategias de monitoreo de la enfermedad son limitadas. Principalmente por técnicas de imagenología se observa si crece o no un tumor, pero no se sabe con certeza si el tratamiento está funcionando. Y sólo cuando hay un crecimiento o aparición de nuevas lesiones tumorales se cambia de estrategia terapéutica. Esa espera es una pérdida de tiempo vital para el paciente.

Por eso comienzan a desarrollar un método de monitoreo para medir moléculas solubles en sangre, mismas que al derivar del tumor, indican si éste está creciendo o dejó de crecer y está muriendo.

Su objetivo es cuantificar, entre otras moléculas, el factor de crecimiento de granolocitos macrófagos, molécula normal del sistema inmune, pero que en algunos cánceres y pacientes se exacerba y promueve la generación de la respuesta de los linfocitos TH2, promotores el crecimiento tumoral.

Se trata de determinar si hay asociación entre niveles de la molécula en sangre con el avance de la enfermedad o con la respuesta a los tratamientos, apunta Pedroza

Así se tendría más rápidamente una certeza de si el tratamiento indicado está funcionando. O hay que cambiarlo antes de que crezca más el tumor.

Para ese monitoreo —puntualiza— se tienen unas 15 moléculas para determinar si hay alguna relación con el desarrollo de cáncer en general.

Respuesta con memoria

Finalmente, Pedroza asegura que genéticamente es difícil encontrar dos células cancerígenas iguales. En un individuo todas pueden ser distintas. Con quimioterapia se tendría que tener una mezcla de múltiples fármacos para impactar a todas las variantes. Eso complica el tratamiento, sobre todo en etapas avanzadas, donde ya hay una gran diversidad de células tumorales.

En cambio, la respuesta inmune es muy fina para detectar esas variantes genéticas. Si el sistema inmune funciona adecuadamente es probable que las detecte y las elimine sin mayor problema. Además, quedaría una respuesta de memoria, como ocurre con las vacunas, que evitaría que reaparezcan células tumorales. Esa, subraya, es la gran apuesta de la inmunología en cáncer.