Cómo adquirieron los mamíferos la capacidad de regenerar el hígado

El hígado es el órgano más grande de la cavidad abdominal y realiza funciones vitales como la síntesis de bilis, el metabolismo de lípidos y carbohidratos, la secreción de proteínas séricas y factores de coagulación, así como la detoxificación (eliminación de compuestos tóxicos del organismo).

Una característica fundamental del tejido hepático sano es que sus células no se dividen mientras no exista un estímulo que las obligue a hacerlo. Sin embargo, a diferencia de otros órganos en los vertebrados, el hígado tiene la capacidad de autosanar después de heridas o lesiones. Dentro de los vertebrados, los mamíferos parecen haber desarrollado mecanismos que hacen que este proceso suceda de manera particularmente eficiente.

¿Cuáles son las moléculas responsables de que esto sea así? ¿Qué procesos de señalización intervienen y qué factores evolutivos han permitido el desarrollo de esta característica? Estas son algunas de las preguntas que orientan el trabajo de Blanca Delgado Coello, investigadora en el departamento de Bioquímica y Biología Estructural del Instituto de Fisiología Celular (IFC).

Para conocer a detalle cómo ocurre el proceso de autosanación del hígado, Delgado trabaja con roedores a los cuales se les realiza una hepatectomía parcial; es decir, se hace una extracción parcial del tejido hepático que desencadena la regeneración. En particular, la universitaria ha estudiado cómo ocurre la expresión de una proteína especializada en expulsar calcio para regular finamente su concentración dentro de la célula, en comparación con un hepatocarcinoma cuyo crecimiento es descontrolado.

El tema de regeneración hepática ha interesado a Delgado Coello por su trabajo docente. En 2017, la investigadora editó junto con Jaime Mas, también del IFC, un libro sobre bioquímica hepática.

Tras analizar la literatura científica se percató de la carencia de un enfoque que abordara la regeneración hepática en los vertebrados, desde una perspectiva evolutiva. “Si bien se reconoce que todos los vertebrados son capaces de regenerar el hígado, la información sobre las características y detalles de este proceso en las distintas clases de vertebrados es escasa”, explica Delgado en entrevista.

En un artículo de revisión publicado en 2021 en Heliyon, la autora realiza un recuento de lo que se ha reportado sobre la regeneración hepática en los vertebrados, desde los peces hasta los mamíferos.

A lo largo de la escala evolutiva, destaca que en anfibios y reptiles la regeneración de extremidades, cuyos mecanismos son distintos a los que utiliza el hígado, es más robusta, pero ausente en aves y mamíferos.

Una pregunta central para la autora es: ¿qué explica que el hígado tenga una extraordinaria capacidad de regeneración que no tienen otros órganos también vitales? Con base en la información recopilada, la especialista considera que las propiedades intrínsecas de este órgano permiten dar respuesta a esta pregunta. “En general, el hígado es un órgano altamente vascularizado que tiene una activa comunicación dentro y hacia otros órganos. Cuenta con distintos tipos celulares que se relacionan con las defensas inmunológicas tanto de tipo innato como de tipo adaptativo (éstas ocurren de manera tardía, pero generan memoria y reconocen al agente que produjo una primera respuesta). Es decir, su capacidad de respuesta ante diversos estímulos es muy robusta”, describe.

Por otra parte, para recuperar la masa original, el hígado favorece la división de los hepatocitos –las células más abundantes de este órgano– a partir de los remanentes (esto se llama fidelidad fenotípica, porque un hepatocito genera otros hepatocitos). Pero si el daño afecta una mayor proporción del tejido o es crónico, otras células hepáticas tienen la flexibilidad o plasticidad de convertirse en hepatocitos (a través de transdiferenciación) y contribuir a la recuperación. “Por si esto fuera poco, las vías de señalización cuentan con moléculas que pueden sustituir a otras en su función; es decir, existe una redundancia genética de manera que la regeneración se logra aún si falta un factor, haciendo del hígado un órgano resiliente”, agrega Delgado.

Delgado concluye que, evolutivamente, la regeneración hepática es tan importante que ha permitido la supervivencia: “el hígado es un órgano vital que debe mantener la homeostasis de los organismos y por lo tanto, contribuir a la sobrevivencia. En los mamíferos, la regeneración hepática puede entenderse como una respuesta adaptativa al daño”.

El conocimiento puntual del fenómeno de regeneración hepática es utilizado por quienes hacen ciencia básica, por ejemplo, para comparar la proliferación celular altamente controlada con modelos de cáncer hepático. “En la práctica clínica, el conocimiento del proceso permite entender que es posible donar parte del hígado en vida y que habrá regeneración en el donador y en el receptor del trasplante. Y en relación con esto último, las técnicas de ingeniería de tejidos utilizan este conocimiento para implementar opciones para ayudar a pacientes en espera de un trasplante”, finaliza.